Nghiên cứu về đồng phân
quang học không chỉ là một phần quan trọng trong công nghiệp bào chế thuốc mà
còn có ý nghĩa trong thực hành y học để đạt được hiệu quả điều trị tối ưu và
tránh được những hậu quả đáng tiếc có thể xảy ra. Bởi, đồng phân có thể làm thay
đổi tác dụng điều trị, trong một số trường hợp dẫn tới mất tác dụng điều trị và
gây ra tác dụng không mong muốn nghiêm trọng của thuốc. Trên lâm sàng, có rất
nhiều thuốc được dùng cả ở dạng không kê đơn và kê đơn. Các thuốc có thể là hỗn
hợp đồng phân (racemic) ofloxacin, cetirizin, omeprazole, ibuprofen,
fluoxetine, atenolol, warfarin, atropin,… hoặc tồn tại ở 1 dạng đồng phân quang
học như: clopidogrel, atorvastatin, simvastatin, pravastatin, paroxetine,
sertraline, fluticasone, salmeterol, valsartan,...
Trong hỗn hợp đồng
phân, các đồng phân có thể gắn lên các đích khác nhau, bị biến đổi khác nhau
trong cơ thể nên có tác dụng, hiệu lực tác dụng và gây ra tác dụng phụ khác
nhau.
Tác
dụng khác nhau:
Methorphan gồm 2 đồng phân (L) và (D)
thể hiện tác dụng và tác dụng phụ khác nhau. Trong đó, đồng phân
dextromethorphan được biết tới là một thuốc OTC được dùng rất phổ biến để giảm
ho. Dextromethorphan làm thay đổi phản xạ ho bằng cách tác dụng lên các tín
hiệu truyền tin trên não. Nhưng đồng phân levo lại gắn vào các opioid receptor
và gây ra tác dụng giống với morphin, hiệu lực mạnh hơn 5 lần so với morphin và
không được dùng trong lâm sàng.
Hiệu
lực tác dụng khác nhau:
Ofloxacin là 1 racemic,
hiệu lực kháng sinh chủ yếu do đồng phân levo (levofloxacin). Đồng phân levo có
tác dụng trên gram dương và âm mạnh hơn đồng phân dextro 128 lần, gấp 2 lần so
với hỗn hợp racemic. Do đó, dược động học của levofloxacin tương tự ofloxacin
nhưng với hiệu lực kháng sinh mạnh hơn ofloxacin nên dễ đạt được tác dụng điều
trị tại mô hơn. Về phổ tác dụng, đồng phân levo có tác dụng trên Streptococcus
pneumoniae và các guideline khuyến cáo levofloxacin chứ không phải ofloxacin
cho viêm phổi mắc phải tại cộng đồng. Dung nạp thuốc và tác dụng phụ trên gân
giữa ofloxacin và levofloxacin không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng.
Ibuprofen tồn tại ở 2 dạng R (-) và
S (+)-ibuprofen. Trong đó dạng S có hiệu lực ức chế COX mạnh hơn dạng R 100 lần,
khi vào trong cơ thể, dưới tác dụng của enzym gan, khoảng 40-60 % đồng phân R
sẽ chuyển hóa thành đồng phân S, làm tăng tác dụng giảm đau, chống viêm của
thuốc. Vì hiện tượng này, nên để đảm bảo dùng liều tối ưu của ibuprofen, các
chế phẩm thuốc nên chỉ tồn tại ở 1 dạng đồng phân quang học là đồng phân S(+)
Omeprazole là 1 racemic
của 2 đồng phần l:d (hoặc S:R) theo tỉ lệ 1:1, trong đó esomeprazole là đồng
phân S (-) omeprazole. Đồng phân S bị bất hoạt ít hơn so với đồng phân R nên
đạt được nồng độ trong máu cao hơn. Vì vậy, cùng liều 20mg dùng trong 5 ngày,
esomeprazole ức chế tiết acid mạnh hơn omeprazole (90% vs 70%). Hay nói cách
khác, esomeprazole ở liều 14-16mg làm tăng pH dạ dày tương tự liều 20mg
omeprazole. Tuy nhiên, trong thực tế, một số thử nghiệm so sánh lâm sàng và
guideline vẫn dùng liều cao hơn của esomeprazole khi so sánh với liều chuẩn của
các PPIs còn lại.
Bảng.
So sánh hiệu lực của một số thuốc racemic:
|
Tác dụng dược lý
|
So sánh các đồng phân
|
|
Chẹn
β adrenoreceptor (propranolol, acebutolol, alprenolol, betaxolol, carvedilol,
metoprolol, labetalol, pindolol,…)
|
l
> d (d không có hoạt tính)
VD:
S(-)-propranolol > R(+)-propranolol 100 lần
|
|
Chẹn
chọn lọc β2 adrenoreceptor (albuterol (salbutamol), salmeterol, terbutaline)
|
l
> d (d không có hoạt tính)
VD:
R(-)-albuterol>S(+)- albuterol
|
|
Chẹn
kênh Calci (verapamil, nicardipin, nimodipin, nisoldipin, felodipin,…)
|
l > d
VD: S(-)-verapamil>R(+)-verapamil 10-20 lần
|
|
An
thần, gây ngủ: thiopental, hexobarbital,…
|
l
> d
VD:
S(-)-secobarbital>R-(+)secobarbital
|
|
An
thần, gây ngủ: oxazepam, lorazepam, temazepam
|
d
> l (l không có hoạt tính)
VD:
S(+)-oxazepam>R(-)- oxazepam
|
|
Gây
mê: ketamine, isoflurane
|
d
> l
VD:
S(+)-ketamine>R(-)-ketamine
S(+)-isoflurane > R(-)-isoflurane
|
|
Giảm
đau trung ương (tác dụng lên μ-opiod receptors): methadone
|
l
> d
VD:
R(-)-methadone>S(+)-methadone 25-50 lần
|
|
NSAIDs:
ibuprofen, ketoprofen,…
|
d
> l
VD:
S(+)-ibuprofen>R(-)-ibuprofen
|
Ghi
chú: đồng phân quang học phân loại theo 2 cách là đồng phân l/d và đồng phân
R/S, trong đó l/d tương đương -/+
Tác
dụng không mong muốn:
Thalidomide trong quá khứ từng là thuốc OTC được
dùng rộng rãi để điều trị thai nghén. Thalidomide là racemic, trong đó, dạng R
có tác dụng an thần, gây ngủ, dạng S gây bất thường phát triển các chi ở thai,
và 2 đồng phân này chuyển dạng qua lại trong cơ thể nên không thể phân tách
được chúng. Dẫn tới hậu quả, có khoảng 10000 case dị tật chân tay được ghi lại ở
trẻ có mẹ từng dùng thalidomide.
Ethambutol là một thuốc trong phác đồ điều trị lao,
được dùng từ những năm 1960. Ban đầu, emthambutol là 1 racemic. Đồng phân
D-ethambutol tác dụng theo cơ chế ức chế
vận chuyển acid mycolic vào thành tế bào Mycobacterium tuberculosis, nên ức chế
phát triển của vi khuẩn lao trong cơ thể. Tuy nhiên, đồng phân L-ethambutol lại
gây ra tác dụng không mong muốn trên thần kinh thị giác và đã bị ngừng sử dụng sau đó. Mức độ bệnh
phụ thuộc liều, từ mất thị giác tạm thời và tác dụng này sẽ mất khi ngừng
ethambutol, tới nặng là mất thị giác vĩnh viễn.
Tài
liệu tham khảo:
1.Jonathan
McConathy, Ph.D., and Michael J.Owen, Ph.D.
Stereochemitry in Drug Action 2003
2.Lien
Ai Nguyen, Hua He, Chuong Pham- Huy. Chiral Drugs: An Overview in International
Journal of Biomedical science
3.
Peter Lees, Robert Hunter, Phil Reeves, Pierre- Louis Toutain. Pharmacokinetics
and pharmacodynamics of stereoisomeric drugs with particular reference to
bioequivalence determination 2015
