Nghiên cứu về đồng phân quang học không chỉ là một phần quan trọng trong công nghiệp bào chế thuốc mà còn có ý nghĩa trong thực hành y học để đạt được hiệu quả điều trị tối ưu và tránh được những hậu quả đáng tiếc có thể xảy ra. Bởi, đồng phân có thể làm thay đổi tác dụng điều trị, trong một số trường hợp dẫn tới mất tác dụng điều trị và gây ra tác dụng không mong muốn nghiêm trọng của thuốc. Trên lâm sàng, có rất nhiều thuốc được dùng cả ở dạng không kê đơn và kê đơn. Các thuốc có thể là hỗn hợp đồng phân (racemic) ofloxacin, cetirizin, omeprazole, ibuprofen, fluoxetine, atenolol, warfarin, atropin,… hoặc tồn tại ở 1 dạng đồng phân quang học như: clopidogrel, atorvastatin, simvastatin, pravastatin, paroxetine, sertraline, fluticasone, salmeterol, valsartan,...
Trong hỗn hợp đồng phân, các đồng phân có thể gắn lên các đích khác nhau, bị biến đổi khác nhau trong cơ thể nên có tác dụng, hiệu lực tác dụng và gây ra tác dụng phụ khác nhau.
Tác dụng khác nhau:
Methorphan gồm 2 đồng phân (L) và (D) thể hiện tác dụng và tác dụng phụ khác nhau. Trong đó, đồng phân dextromethorphan được biết tới là một thuốc OTC được dùng rất phổ biến để giảm ho. Dextromethorphan làm thay đổi phản xạ ho bằng cách tác dụng lên các tín hiệu truyền tin trên não. Nhưng đồng phân levo lại gắn vào các opioid receptor và gây ra tác dụng giống với morphin, hiệu lực mạnh hơn 5 lần so với morphin và không được dùng trong lâm sàng.
Hiệu lực tác dụng khác nhau:
Ofloxacin là 1 racemic, hiệu lực kháng sinh chủ yếu do đồng phân levo (levofloxacin). Đồng phân levo có tác dụng trên gram dương và âm mạnh hơn đồng phân dextro 128 lần, gấp 2 lần so với hỗn hợp racemic. Do đó, dược động học của levofloxacin tương tự ofloxacin nhưng với hiệu lực kháng sinh mạnh hơn ofloxacin nên dễ đạt được tác dụng điều trị tại mô hơn. Về phổ tác dụng, đồng phân levo có tác dụng trên Streptococcus pneumoniae và các guideline khuyến cáo levofloxacin chứ không phải ofloxacin cho viêm phổi mắc phải tại cộng đồng. Dung nạp thuốc và tác dụng phụ trên gân giữa ofloxacin và levofloxacin không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng.
Ibuprofen tồn tại ở 2 dạng R (-) và S (+)-ibuprofen. Trong đó dạng S có hiệu lực ức chế COX mạnh hơn dạng R 100 lần, khi vào trong cơ thể, dưới tác dụng của enzym gan, khoảng 40-60 % đồng phân R sẽ chuyển hóa thành đồng phân S, làm tăng tác dụng giảm đau, chống viêm của thuốc. Vì hiện tượng này, nên để đảm bảo dùng liều tối ưu của ibuprofen, các chế phẩm thuốc nên chỉ tồn tại ở 1 dạng đồng phân quang học là đồng phân S(+)
Omeprazole là 1 racemic của 2 đồng phần l:d (hoặc S:R) theo tỉ lệ 1:1, trong đó esomeprazole là đồng phân S (-) omeprazole. Đồng phân S bị bất hoạt ít hơn so với đồng phân R nên đạt được nồng độ trong máu cao hơn. Vì vậy, cùng liều 20mg dùng trong 5 ngày, esomeprazole ức chế tiết acid mạnh hơn omeprazole (90% vs 70%). Hay nói cách khác, esomeprazole ở liều 14-16mg làm tăng pH dạ dày tương tự liều 20mg omeprazole. Tuy nhiên, trong thực tế, một số thử nghiệm so sánh lâm sàng và guideline vẫn dùng liều cao hơn của esomeprazole khi so sánh với liều chuẩn của các PPIs còn lại.
Bảng. So sánh hiệu lực của một số thuốc racemic:
Tác dụng dược lý | So sánh các đồng phân |
Chẹn β adrenoreceptor (propranolol, acebutolol, alprenolol, betaxolol, carvedilol, metoprolol, labetalol, pindolol,…) | l > d (d không có hoạt tính) VD: S(-)-propranolol > R(+)-propranolol 100 lần |
Chẹn chọn lọc β2 adrenoreceptor (albuterol (salbutamol), salmeterol, terbutaline) | l > d (d không có hoạt tính) VD: R(-)-albuterol>S(+)- albuterol |
Chẹn kênh Calci (verapamil, nicardipin, nimodipin, nisoldipin, felodipin,…) | l > d VD: S(-)-verapamil>R(+)-verapamil 10-20 lần |
An thần, gây ngủ: thiopental, hexobarbital,… | l > d VD: S(-)-secobarbital>R-(+)secobarbital |
An thần, gây ngủ: oxazepam, lorazepam, temazepam | d > l (l không có hoạt tính) VD: S(+)-oxazepam>R(-)- oxazepam |
Gây mê: ketamine, isoflurane | d > l VD: S(+)-ketamine>R(-)-ketamine
S(+)-isoflurane > R(-)-isoflurane |
Giảm đau trung ương (tác dụng lên μ-opiod receptors): methadone | l > d VD: R(-)-methadone>S(+)-methadone 25-50 lần |
NSAIDs: ibuprofen, ketoprofen,… | d > l VD: S(+)-ibuprofen>R(-)-ibuprofen |
Ghi chú: đồng phân quang học phân loại theo 2 cách là đồng phân l/d và đồng phân R/S, trong đó l/d tương đương -/+
Tác dụng không mong muốn:
Thalidomide trong quá khứ từng là thuốc OTC được dùng rộng rãi để điều trị thai nghén. Thalidomide là racemic, trong đó, dạng R có tác dụng an thần, gây ngủ, dạng S gây bất thường phát triển các chi ở thai, và 2 đồng phân này chuyển dạng qua lại trong cơ thể nên không thể phân tách được chúng. Dẫn tới hậu quả, có khoảng 10000 case dị tật chân tay được ghi lại ở trẻ có mẹ từng dùng thalidomide.
Ethambutol là một thuốc trong phác đồ điều trị lao, được dùng từ những năm 1960. Ban đầu, emthambutol là 1 racemic. Đồng phân D-ethambutol tác dụng theo cơ chế ức chế vận chuyển acid mycolic vào thành tế bào Mycobacterium tuberculosis, nên ức chế phát triển của vi khuẩn lao trong cơ thể. Tuy nhiên, đồng phân L-ethambutol lại gây ra tác dụng không mong muốn trên thần kinh thị giác và đã bị ngừng sử dụng sau đó. Mức độ bệnh phụ thuộc liều, từ mất thị giác tạm thời và tác dụng này sẽ mất khi ngừng ethambutol, tới nặng là mất thị giác vĩnh viễn.
Tài liệu tham khảo:
1.Jonathan McConathy, Ph.D., and Michael J.Owen, Ph.D. Stereochemitry in Drug Action 2003
2.Lien Ai Nguyen, Hua He, Chuong Pham- Huy. Chiral Drugs: An Overview in International Journal of Biomedical science
3. Peter Lees, Robert Hunter, Phil Reeves, Pierre- Louis Toutain. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of stereoisomeric drugs with particular reference to bioequivalence determination 2015